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GWAS研究中的样本量估算与统计功效
宣布日期：2023-03-06浏览：
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全基因组关联剖析（Genome Wide Association Study，GWAS）是已普遍用于寻找与重大遗传疾病或者性状关联的SNPs 。此研究妄想的第一步是估算需几多个样本才华以足够的功效（Power）来检测已知SNP对性状的效应值 。其中功效是指能够乐成检测到SNP效应值的概率，也就是1-β(β为常见的假设磨练中的第二类过失)，一样平常需在80%以上，它主要由以下三个因素决议，包括SNP效应值、样本量和设定的第一类过失（α） 。我们先容一个网页界面的在线剖析工具GAS Power Calculator，它的初始版本CaTS阻止2017年已在1000个GWAS研究中被使用（http://csg.sph.umich.edu/abecasis/gas_power_calculator/index.html）【1】 。
为了使用GAS Power Calculator，我们需要先相识以下若干个基本看法 。
1) OR (Odd Ratio) 值是怀抱SNP效应值或者也叫做关联强度，当基因型为AA时总人群的患病人数比例（PAA），康健人数比例则为（1 - PAA），那么OddAA为PAA /（1 - PAA），当基因型AG时如上同理获得OddAG，那么OR值体现OddAG / OddAA ，同理以是否携带等位基因A与G时，可体现为OddG / OddA 。
2) GRR（Genotype Relative Risk）值是指相对危害，好比相关于基因型AA时基因型AG的相对危害是PAG / PAA，基因型GG则是PGG / PAA 。
3) α（第一类过失）是指假设磨练中的原假设为真的时间，拒绝原假设的概率为α 。
4) β（第二类过失）是指假设磨练中的原假设为假的时间，接受原假设的概率为β 。
5) Power（功效）指1 –β，体现能获得指定OR值或者RR值的可能性，一样平常GWAS研究估算的样本量需要抵达80%的统计功效 。
6) Disease Allele Frequency（DAF，致病等位基因频率）是指总人群中致病等位基因（碱基）中的频率 。
7) Prevalence（患病率）是指总人群中患病人数比例 。
GAS Power Calculator在线工具需要输入信息包括已知Prevalence、DAF、各个基因型下的GRRs、α显著性水平（以基因芯片为例，一样平常为5╳10-8）和抽样的康健人数和患病人数，输出信息包括期望功效、患病组与康健组的期望DAF 和 各个基因型下的总人群内患病人数比例，我们以2009年和2017年揭晓的两篇关于脑胶质瘤的GWAS研究为案例【2,3】举行在线操作与效果展示 。
首先简略先容下一个危害位点rs10069690（rs编号），它位于第5号染色体的5p15.33区域、物理位置为第1,279,790个碱基以及注释基因TERT，这个位点的GRR为1.45，脑胶质瘤患病率小于0.0001，DAF来自于GnomAD数据库 。
我们会见网址（见上），依次输入信息包括Prevalence（0.0001）、GRR（1.45）、Disease Model（Additive）、Significance Level（5╳10-8）、Statistical Power vs.（Cases + Controls）、DAF（0.3584）， 基于以上输入信息，GAS Power Calculator给出估算总样本数（康健人数和患病人数）与功效的函数曲线（如图1的右图） 。通过此图可以看到当功效为80%时，红线所示其估算的样本数约莫为5000例 。而2009年揭晓的文章现实接纳患病人数为1,878例、康健人数3,670例和总人数为5,548例，因此与GAS Power Calculator估算的样本数基本吻合 。我们修改输入信息Cases（1,878）和Controls（3,670），盘算功效抵达99.4%（如图2），说明当总人数为5,548时有99.4%的可能性检测到此SNP位点的效应值 。
图1，输入信息、估算样本量与功效的函数曲线
图2，期望功效、康健组与患病组的DAF
再简略先容下另一个危害位点rs3751667，它位于第16号染色体的16p13.3区域、物理位置为1,004,554个碱基以及注释基因LMF1，这个位点的GRR为1.14 。
会见网址，依次输入信息包括Prevalence（0.0001）、GRR（1.14）、Disease Model（Additive）、Significance Level（5╳10-8）、Statistical Power vs.（Cases + Controls）、DAF（0.2844），基于以上输入信息，GAS Power Calculator给出估算总样本数（康健人数和患病人数）与功效的函数曲线（如图3的右图） 。通过此图可以看到当功效为80%时，红线所示其估算的样本数约莫为30,000例 。如凭证之前5000例的数据是无法筛选到此SNP的（阈值设定为5╳10-8），确实2009年揭晓的文章也没有报道此SNP 。但2017年揭晓的文章报道了这个新危害位点，研究职员现实接纳的样本量扩大到患病人数为12,496例、康健人数18,190例和总人数为30,686例 。我们修改输入信息Cases（12,496）和Controls（18,190），盘算功效抵达94.1%（如图4），说明当总人数为30,686时有94.1%的可能性能检测到此SNP位点的效应值 。
图3，输入信息、估算样本量与功效的函数曲线
图4，期望功效、康健组与患病组的DAF
通过以上的在线剖析，我们可以相识到当效应值越小，想抵达相同功效则需要更多样本量 。另外读者也可以自己实验和视察差别的输入和返回的效果，可以发明当DAF越靠近0.5，想抵达相同功效需要更少的样本量，康健组与患病组的样本量之比越靠近1，功效越高，如图5【4】 。
图5，当患病率为5%下、康健组与患病组的样本量之比为1、α显著性水平为5%、差别DAF（或MAF）和OR效应值下，患病数与功效的函数曲线
参考文献
[1] Jennifer Li Johnson, Goncalo R. Abecasis. GAS Power Calculator: web-based power calculator for genetic association studies. Biorxiv. 2017. doi: https://doi.org/10.1101/164343.
[2] Sanjay Shete et al., Genome-wide association study identifies five susceptibility loci for glioma. Nat Genet. 2009 Aug;41(8):899-904. doi: 10.1038/ng.407.
[3] Beatrice S Melin et al., Genome-wide association study of glioma subtypes identifies specific differences in genetic susceptibility to glioblastoma and non-glioblastoma tumors. Nat Genet. 2017 May;49(5):789-794. doi: 10.1038/ng.3823.
[4] Eun Pyo Hong, Ji Wan Park. Sample size and statistical power calculation in genetic association studies. Genomics Inform. 2012 Jun;10(2):117-22. doi: 10.5808/GI.2012.10.2.117.
